En 2004, un braquage de banque dans la petite ville de Ludendorff tourne mal, laissant le criminel Michael Townley présumé mort. Neuf ans plus tard, Michael vit à Los Santos sous le pseudonyme de Michael De Santa, caché en vertu d'un accord passé avec un agent fédéral. De l'autre côté de la ville, Franklin Clinton, un jeune homme travaillant pour un vendeur de voitures corrompu, croise le chemin de Michael et tous deux se lient d'une amitié improbable. Lorsque Michael se voit contraint de replonger dans le crime pour rembourser une dette envers un dangereux baron de la drogue, il enrôle Franklin comme partenaire. Leurs activités attirent l'attention de Trevor Philips, l'ancien associé imprévisible de Michael qui croyait ce dernier mort des années plus tôt. Trevor s'impose à nouveau dans la vie de Michael, et les trois protagonistes se retrouvent entraînés encore plus profondément dans un engrenage de braquages, de corruption gouvernementale et d'ennemis puissants de tous côtés.