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Clank se réveille plus tard aux côtés d'un robot nommé Sigmund, le gardien adjoint de l'installation, sans aucune trace de Nefarious ni de ses troupes. Grâce à des stations appelées chambres mnémoniques qui explorent ses banques de mémoire, Clank apprend que la Grande Horloge a été construite par le chercheur Zoni Orvus dans le but de réparer les dégâts causés à l'univers par l'usage excessif des voyages dans le temps. Une partie d'Orvus réside toujours dans les banques de mémoire de Clank, placée là lors de sa création par les Zonis afin qu'il puisse un jour reprendre le rôle de grand gardien, avec leur aide. Clank apprend également que son père est parti pour un poste avancé sur Zanifar et n'est jamais revenu à l'Horloge.
Pendant ce temps, Ratchet et Qwark explorent le système Breegus à la recherche d'informations sur Clank et Nefarious. Ils entendent parler d'un exilé qui combat lui aussi Nefarious, et remontent sa trace jusqu'à un autre Lombax, le général Alister Azimuth. Alors qu'ils explorent le canyon de Krell à la recherche d'un œil d'obsidienne pour parler à Clank, Azimuth révèle à Ratchet qu'il a connu ses parents et que c'est de sa faute si l'empereur Tachyon a pu arriver au pouvoir, ayant partagé avec lui le génie technique des Lombax. Lorsque les Lombax sont partis pour une autre dimension, Azimuth a été forcé de rester en punition de ses crimes. Azimuth parle également à Ratchet de la Grande Horloge et du fait qu'ils pourraient l'utiliser pour faire revenir les Lombax dans cet univers. Après avoir parlé à Clank à travers un œil d'obsidienne et sauvé Qwark d'un grok de guerre nommé Boule de Neige, Ratchet utilise un portail temporel sur Zanifar pour découvrir ce qui est arrivé à Orvus. Nefarious a capturé les Zonis pour tenter de pénétrer dans la Chambre d'Orvus, mais a échoué après que ce dernier s'est volatilisé. Ratchet réussit à s'échapper et sauve Azimuth des mains du bras droit de Nefarious, Lord Vorselon (non sans avoir au passage altéré l'apparence de Nefarious en laissant une cicatrice permanente sur l'œil droit de son double du passé).
Ratchet et Azimuth parviennent à libérer Clank d'un autre groupe de sbires de Nefarious, les Valkyries. Clank réussit alors à convaincre Ratchet que le plan d'Azimuth consistant à utiliser l'Horloge détruirait inévitablement l'univers, poussant Azimuth à repartir tristement. Ratchet, Clank et Qwark lancent ensuite une mission d'infiltration à bord de la base de Nefarious, mais finissent par se faire capturer. Avant d'expulser Ratchet et Clank sur un astéroïde dans l'espace profond, Nefarious révèle qu'il compte utiliser la Grande Horloge pour remonter le temps, déjouer les plans des différents héros à travers l'univers et créer un présent où les méchants règnent en maîtres. L'astéroïde de Ratchet et Clank s'écrase sur une planète voisine (la planète Morklon), mais tous deux sont indemnes grâce à la protection des Zonis. Ils découvrent que le monde sur lequel ils ont atterri a été détruit. Un Fongio survivant nommé Yurik leur révèle que cela a été causé par les Agoriens dix ans plus tôt et leur raconte l'histoire de la bataille de la vallée de Gimlick. Un jour, les Agoriens ont soudainement attaqué le village paisible et capturé de nombreux villageois Fongios. Le chef de la tribu et une armée de soldats se sont rassemblés pour combattre, mais le chef a été tué et les Agoriens ont détruit le barrage, rasant le village fongio. Les deux héros utilisent un portail temporel similairement à celui de Zanifar pour secourir les Fongios dans le passé, dix ans plus tôt, lors de la bataille de la vallée de Gimlick. Ils engagent le combat contre les Agoriens et sauvent le jeune Yurik, qui demande à Ratchet de libérer les prisonniers. Après avoir libéré les prisonniers avec l'aide des Fongios, ils affrontent le commandant Argos, un général agorien qui pilotait son vaisseau. Le duo détruit le vaisseau qui coule dans le barrage. Les Fongios crient victoire et le duo retourne dans le présent, où il découvre un village complètement différent et plus paisible dans la vallée de Gimlick. À la grande surprise du duo, de géantes haies sculptées ont été réalisées en leur mémoire et le village célèbre le 10e anniversaire du jour où ils les ont sauvés. Le duo rencontre un Fongio à qui il demande d'emprunter le vaisseau commémoratif utilisé par Argos lors de la bataille, qui a apparemment été récupéré et réparé depuis sa chute dans le barrage. Le duo retourne affronter Nefarious avant qu'il ne puisse atteindre l'Horloge. Ils réussissent à le vaincre à bord de son vaisseau, mais Lawrence parvient à s'éclipser dans le pod d'évacuation alors que le vaisseau dévie de sa trajectoire vers la base de Nefarious. Juste au moment où le vaisseau est sur le point d'exploser contre la base, Azimuth arrive pour sauver Ratchet et Clank. Alors que le duo court vers le vaisseau d'Azimuth, le vaisseau de Nefarious s'écrase dessus et détruit la base.
Le groupe retourne à la Grande Horloge, où Clank est prêt à reprendre ses fonctions. Cependant, Ratchet et Clank refusent tous deux de laisser à Azimuth la possibilité d'utiliser la machine pour faire revenir les Lombax. Azimuth pète soudainement les plombs, furieux que Ratchet ne partage plus son objectif. Son ambition se transforme en corruption et il tire avec son arme sur Ratchet, le projetant par-dessus le bord de la plateforme et le tuant. Alors que Clank tente de poursuivre le général, Sigmund essaie de l'arrêter, mais Azimuth le neutralise. Clank s'enferme ensuite dans la Chambre d'Orvus pour empêcher Azimuth de pénétrer à l'intérieur. Se souvenant des mots du Plombier lui disant de ne pas prendre un risque de plus de 6 minutes, Clank déclenche un saut temporel pour remonter six minutes dans le passé, où il parvient à pousser Ratchet hors de trajectoire du tir d'Azimuth et à modifier le cours des événements. Ratchet et Azimuth se lancent alors dans une course poursuite sur un rail de glisse pour atteindre la Chambre d'Orvus. Le duo arrive trop tard et Azimuth active l'Horloge pour remonter le temps afin d'essayer de ramener les Lombax chez eux. Ratchet combat alors Azimuth alors que le destin de l'univers entier est en jeu. Pendant qu'il se bat contre Ratchet, l'Horloge commence à se désagréger autour d'eux, incapable de supporter la pression d'un transfert temporel aussi massif. Alors que Ratchet lui crie d'arrêter ce qu'il a fait, Azimuth prend conscience de son erreur. Il dit à Ratchet de prendre soin de lui et sacrifie sa propre vie pour empêcher l'Horloge de s'autodétruire en utilisant sa clé à molette pour remplacer le levier brisé et le tourner. Cependant, en faisant cela, il est frappé par un tir d'énergie mortel provenant de l'Horloge endommagée et meurt.
Après que les Zonis ont réparé la chambre, Ratchet fait ses adieux à Clank, lui souhaitant bonne chance en s'éloignant. Clank, en réentendant les paroles enregistrées d'Orvus, réalise qu'il ne peut pas rester car il ne peut pas abandonner Ratchet avant qu'il n'ait retrouvé sa famille, puisque les actions de Ratchet ont aidé Clank à trouver sa propre maison. Clank promeut Sigmund au rang de grand gardien et, tandis qu'Orvus déclare en arrière-plan que son fils peut faire tout ce qui le rend accompli, Clank rejoint Ratchet juste au moment où il s'apprête à partir. Ensemble, ils s'envolent vers les étoiles pour une nouvelle aventure.
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